血管介入支架植入治療因具有創傷小、 恢複快(kuài)和療效好等優勢， 近年(nián)來(lái)被廣泛應用于臨床。其不僅在以下肢動脈狹窄或閉塞、 腎動脈狹窄、腹主動脈瘤和醫源性假性動脈瘤等爲代表的動脈疾病中已得(de)到廣泛應用， 而且在以布加綜合征、靜(jìng)脈畸形和靜(jìng)脈血栓栓塞等爲代表的靜(jìng)脈疾病中也得(de)到了廣泛應用［１ － ２］ 。但(dàn)是， 随着應用範圍愈加廣泛， 血管介入支架植入治療的缺點愈發明顯。在支架植入後， 血管内膜過度增生(shēng)可(kě)引起血管支架内再狹窄， 其不僅成了限制介入治療發展的主要瓶頸， 還(hái)成了影(yǐng)響遠(yuǎn)期療效的最主要因素。支架内再狹窄以往多表現在動脈血管内， 包括下肢動脈粥樣硬化閉塞支架術後再狹窄［３］ 、 冠心病合并 ２ 型糖尿病患者冠狀動脈支架股淺動脈支架術後再狹窄等［４ － ６］ ；且臨床已在細胞生(shēng)物學水平、 分(fēn)子生(shēng)物學水平和基因水平等方面對其進行了大(dà)量研究。近年(nián)來(lái)， 随着醫學技術的進步和人(rén)們生(shēng)活方式的改變， 由于先、 後天靜(jìng)脈結構和功能異常及其他(tā)因素而導緻的靜(jìng)脈閉塞或狹窄， 使得(de)靜(jìng)脈不暢、 回流、 靜(jìng)脈壓力過高而引起的慢(màn)性靜(jìng)脈疾病在成年(nián)人(rén)中的發病率日(rì)益增高［７ － ８］ ， 且随着年(nián)齡的增長而不斷增高， 因此， 臨床增加了對靜(jìng)脈内金屬支架的需求， 靜(jìng)脈支架植入後再狹窄也引起了研究者的關注［９］ 。

      與钴合金、 钛合金和不鏽鋼等傳統生(shēng)物醫用金屬材料相(xiàng)比， 鎳钛合金除了具有優異的形狀記憶效應、 良好的力學性能和生(shēng)物相(xiàng)容性外， 還(hái)具有超彈性以及優異的耐磨損和耐腐蝕性能［１０ － １３］ ， 可(kě)在人(rén)體(tǐ)溫度下進行響應和改變， 因此已被廣泛應用于醫療器械領域， 如(rú)骨科(kē)、 口腔、 縫合線、心腦血管、 肝膽胸外等［１４ － １５］ 。随着近年(nián)來(lái)血管疾病的增加， 鎳钛合金逐步被應用于以血管支架爲代表的微創植入器械［１６ － １７］ 。目前， 臨床上使用的鎳钛合金外周血管支架以表面僅進行過抛光和耐腐蝕處理(lǐ)的裸支架爲主， 表面多無抑制平滑肌細胞增生(shēng)的藥物塗層， 這使得(de)支架内再狹窄率高達２０％ ～ ６０％ ［１８ － １９］ 。爲了預防支架内再狹窄， 确保臨床使用效果， 塗層及覆膜技術被應用在支架上。按表面性質， 當前的鎳钛合金支架可(kě)分(fēn)爲裸支架， 金屬表面塗以紫杉、 肝素、 醇或者雷帕黴素等藥物的塗層支架［２０］ ， 以及表面覆蓋聚四氟乙烯、 聚酯、 滌綸等高分(fēn)子薄膜材料的覆膜支架等［２１ － ２２］ 。相(xiàng)對而言， 表面經過塗層和覆膜處理(lǐ)的支架較裸支架制作工(gōng)藝更加複雜， 雖然塗層藥物及覆膜被認爲可(kě)能有助于降低支架内再狹窄的風(fēng)險， 但(dàn)對于在血管内較長期留置後是否能夠達到預期效果仍存在争議(yì)。目前， 國(guó)内外對鎳钛合金血管支架的研究分(fēn)别集中在物理(lǐ)學性能［２３ － ２５］ 、 生(shēng)物相(xiàng)容性［２６ － ２７］ 和耐腐蝕性［２８］ ， 而同時評價不同表面性質支架的生(shēng)物相(xiàng)容性及支架植入後因早期血管彈性回縮、 血管重塑及内膜過度增生(shēng)而引起的植入後支架内再狹窄的報道較少， 且有效利用動物實驗的組織病理(lǐ)學數據進行綜合評估的研究更爲缺乏。基于此， 本研究對鎳钛合金裸支架與覆膜支架動物植入研究後局部組織反應及血管内再狹窄情況進行了深入的比較， 以期爲類似器械的評價方法研究提供線索。

１ 材料與方法

１. １  實驗動物

      ２０２０ 年(nián) ７ 月， 選取健康實驗用普通白(bái)豬 ［ 由上海甲幹生(shēng)物科(kē)技有限公司提供， 動物生(shēng)産許可(kě)證号：ＳＣＸＫ （ 滬） ２０１５ － ０００５］ ８ 頭， 雌雄不限， 體(tǐ)質量 ６０ ～ ７０ ｋｇ；随機将其分(fēn)爲 Ａ 組 （４ 頭， 鎳钛合金裸支架）  和 Ｂ  組  （ ４  頭，   鎳钛合金覆膜支架）。實驗動物設施及管理(lǐ)均符合 ＧＢ ／ Ｔ １６８８６. ２ － ２０１１ 《醫療器械生(shēng)物學評價  第 ２  部分(fēn)： 動物福利要求。

１. ２ 主要試劑及儀器

      組織染色分(fēn)化液、 醇溶性伊紅(hóng)染液、 組織染色藍化液  （ Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，  美國(guó)）；  ＥＸＡＫＴ ３００ ＣＰ ／ ４００ ＣＳ 硬組織切磨系統  （ ＥＸＫＴ  Ａｐｐａｒａｔｅ⁃ ｂａｕ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ. ＫＧ，  德國(guó)）；  ＯＬＹＭＰＵＳ  ＶＳ２００ 全玻片掃描系統  （ Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 公司，  日(rì)本）。

１. 3  支架植入

      實驗動物術前應适應 １ 周 （ 飼養環境及喂養條件）， 确認其進食、 體(tǐ)溫、 排洩及精神狀态無異常後， 進行局部誘導麻醉， 待麻醉顯效後行氣管插管機械通氣， 連接麻醉機， 使用氧氣和異氟烷的混合氣體(tǐ)維持麻醉狀态，   在彩色多普勒超聲引導下行左側股靜(jìng)脈穿刺，  并植入血管穿刺鞘，  在動物下腔靜(jìng)脈處植入鎳钛合金支架 （ 予以每頭豬植入 １ 枚支架）；植入後再進行造影(yǐng)， 觀察支架植入後支架形态及血管管腔暢通情況。

１. ４ 組織病理(lǐ)形态學觀察

      支架植入後 ４ 周， 取出含鎳钛合金的支架段血管， 經固定、 脫水、 滲透、 包埋、  硬組織切片以及 ＨＥ 染色， 染色完成後進行全玻片掃描系統掃描，  觀察樣本完整組織情況，  并選用 ＯｌｙＶＩＡ 切片掃描儀閱讀(dú)軟件進行圖像分(fēn)析；結合組織學劃分(fēn)内彈力膜以内爲血管内膜， 内外彈力膜之間爲中膜，  結合Ｓｃｈｗａｒｔｚ 等［２９］ 和Ｃａｒｔｅｒ 等［３０］所述的方法，測定支架段血管切片的彈力膜面積、 管腔面積、新生(shēng)内膜面積； 計(jì)算支架中段區域的血管重塑值（ 外彈力闆圍繞面積／ 近段參考的外彈力闆圍繞面積），近段和遠(yuǎn)段區域參考的血管重塑值（内彈力闆參考直徑／支架中段的内彈力闆直徑），以及狹窄面積百分(fēn)比（１－管腔面積／内彈力膜面積×１００％）；每個實驗血管的觀察指标均取遠(yuǎn)、近、中３ 段測量的平均值；以内彈力闆完整性、内膜和中膜的損傷情況來(lái)評估血管損傷情況， 以内皮細胞包繞管腔周徑的大(dà)小來(lái)評估血管内皮化程度，按照(zhào)ＧＢ／Ｔ １６８８６. ６－２０１５《醫療器械生(shēng)物學評價第 ６ 部分(fēn)：植入後局部反應試驗》中半定量評價系統評價局部組織生(shēng)物學反應。

１. ５ 統計(jì)學處理(lǐ)

      采用 ＳＰＳＳ１７. ０ 統計(jì)軟件進行數據分(fēn)析，所得(de)定量實驗數據以ｘ ±ｓ表示，兩組間比較采用獨立樣本 ｔ 檢驗， Ｐ ＜ ０.０５爲差異有統計(jì)學意義。

      血管損傷 （ 表 １ 及圖 １）：植入後 ４ 周， Ａ 組（ 圖 １ｃ） 血管結構完整， 血管内膜連續， 管壁厚度均勻， 未見明顯損傷， 内外彈力闆完整清晰； Ｂ 組（ 圖 １ｉ） 部分(fēn)動物血管壁結構出現局部内彈力闆斷裂， 彈力闆不平整， 部分(fēn)彈力闆呈波浪狀排列， 中膜受壓， 彈力闆間隙明顯增大(dà)， 局部内膜出現剝落， 血管損傷記分(fēn)高于 Ａ 組 （ Ｐ ＞ ０. ０５）。

      内皮細胞包繞管腔周徑 （ 表 １ 及圖 １ ）：植入後 ４ 周， Ａ 組 （ 圖 １ｄ） 與 Ｂ 組 （ 圖 １ｊ） 血管管腔周圍均可(kě)見内皮細胞包繞， Ａ  組較  Ｂ  組血管内皮化稍高 （ Ｐ ＞ ０. ０５）。

      血管纖維化 （ 表 １ 及圖 １ ）：植入後 ４ 周， Ａ 組 （ 圖 １ｅ， ｆ） 動物支架均未出現明顯纖維化；Ｂ 組 （ 圖 １ｋ， ｌ）  部分(fēn)動物支架出現纖維化， 記分(fēn)高于 Ａ 組 （ Ｐ ＞ ０. ０５）， 且在新形成較厚的纖維囊壁上可(kě)見少量炎性細胞。

２. ３ 支架植入後局部組織反應結果

      植入後４周，Ａ組（圖２ａ，ｂ，ｃ）支架／組織界面與新生(shēng)内膜内可(kě)見極少量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞；Ｂ 組（圖 ２ｄ，ｅ） 支架／組織界面與新生(shēng)内膜内可(kě)見極少量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞， 局部新生(shēng)内膜内可(kě)見以淋巴細胞和嗜酸性粒細胞爲主的炎症細胞浸潤（圖２ｆ）。

３ 討(tǎo)論

      随着人(rén)們生(shēng)活方式的改變和人(rén)口老齡化趨勢的加劇(jù)， 以心血管和外周動脈疾病爲代表的血管類疾病的發病率逐年(nián)升高， 這促進了以血管支架植入爲代表的介入治療技術的發展。随着支架介入治療的推廣， 接受介入治療的患者人(rén)數日(rì)益增多。然而， 每年(nián)仍有相(xiàng)當數量的支架植入後患者再次出現血管阻塞， 需再次行血運重建， 因此，植入後的支架内再狹窄問題逐漸成了限制介入治療發展的主要瓶頸［３１］ 。有研究跟蹤支架植入後的患者發現， 早期傳統的金屬裸支架植入後狹窄率通常爲１５％ ～ ３２％ ， 中遠(yuǎn)期則可(kě)高達 ３８％ ～ ４１％ ［３２］ 。另有研究指出， 有糖尿病背景或在血管分(fēn)支處行支架植入的患者， 再狹窄率最高可(kě)達 ６０％ ［３３］ 。

      當前， 臨床普遍認爲， 支架植入後血管内再狹窄的原因主要包含以下 ４ 個。（１） 血管内膜的過度增殖在支架再狹窄過程中起關鍵作用， 有研究指出，  在植入支架的 Ｂｅａｇｌｅ  犬的髂外動脈内［３２］和植入球囊的兔髂動脈内［３４］ ， 術後血管組織中可(kě)見以排列紊亂的血管平滑肌細胞及細胞外基質爲主要成分(fēn)的新生(shēng)内膜， 且血管平滑肌細胞的增殖和遷移在血管再狹窄過程中起關鍵作用［３５］ ， 平滑肌細胞的增殖在 ４８ ｈ 内可(kě)由正常情況下的 １％ 增加至 ２０％ ， 内膜平滑肌細胞的數量在 ２ 周時達到最大(dà)值， 其中約 ３０％ 的中膜平滑肌細胞是由中膜遷移至内膜， 因此， 平滑肌細胞的遷移會直接導緻新生(shēng)内膜的增殖［３６－ ３７］。新生(shēng)内膜的增殖以及厚度在第４周内達到峰值，且在已有内皮覆蓋的區域發生(shēng)增殖的平滑肌細胞的數量在第４周恢複至基線水平［３３］。因此，本研究以４周作爲觀察時間點來(lái)研究支架内再狹窄情況，且以上結果均與本研究中覆膜支架組局部動物靶血管出現内膜增生(shēng)的情況一緻。（２） 作爲一種異物， 支架對機體(tǐ)血管管壁存在着持續的機械力作用， 甚至是損傷的風(fēng)險， 從(cóng)而激活中性粒細胞、 淋巴細胞和多核巨細胞等多種炎症細胞， 導緻炎症細胞靶向血管浸潤， 進而引起機體(tǐ)局部炎症反應［３８ － ３９］ 。而血管内皮損傷引起的局部炎症反應則是支架再狹窄的一個重要因素。有研究指出， 在植入支架的兔子的髂動脈中， 内膜增生(shēng)的厚度與單核細胞的聚集有關， 炎症細胞的聚集在支架植入後的早期可(kě)達峰值且其程度與内膜增生(shēng)相(xiàng)關［３４］ 。在植入支架的豬冠狀動脈中， 支架周圍炎症細胞的浸潤程度與内膜增生(shēng)的厚度和管腔狹窄率均存在一定的關聯［４０］ ， 與本研究中覆膜支架組出現的局部炎症反應觀察結果一緻。（３） 血管重塑分(fēn)爲擴張型重塑和收縮型重塑， 其中， 收縮型重塑易使血管狹窄加重， 血管損傷後新生(shēng)内膜過度增生(shēng)時， 血管即會出現再狹窄。而血管平滑肌細胞的增殖與凋亡是維持血管壁細胞數量相(xiàng)對恒定的一對基本因素， 是血管重塑的細胞學基礎［４１］ 。本研究中， 裸支架組血管新生(shēng)内膜發生(shēng)重塑， 厚度有所降低， 這與鎂合金植入犬的髂外動脈 ６ 個月支架完全降解後的血管重塑結果一緻［３２］ 。而覆膜支架組血管出現收縮性重塑現象， 最終出現了血管内再狹窄。（４） 血管内皮細胞的損傷會誘導以炎症因子分(fēn)泌和單核細胞黏附爲特征的炎症反應， 反之， 炎症反應又會影(yǐng)響内皮細胞的正常功能， 進而導緻支架内再狹窄的發生(shēng)， 本研究中的覆膜支架組損傷記分(fēn)高于裸支架組， 與血管出現的炎症反應相(xiàng)結合， 也證實了這一觀點。目前， 臨床上用來(lái)預防支架内再狹窄而使用的金屬支架，   其機制主要是通過支架自(zì)身(shēn)的支撐作用，  有效阻止術後早期血管的彈性回縮，擴大(dà)管腔， 并在一定程度上抑制病理(lǐ)學血管重塑而導緻的血管管腔收縮變窄， 但(dàn)由于支架并不能阻止内膜的增生(shēng)， 若内膜過度增生(shēng)緻使血管腔縮小超過支架造成血管腔擴大(dà)的補償， 則會導緻再狹窄的發生(shēng)［４２］ 。常規的金屬材料彈性通常爲 ０. ５％ 以下， 而鎳钛合金可(kě)達 ８％ ［４３］ ， 在介入醫療領域， 超過 ８０％ 的産品利用的是鎳钛合金本身(shēn)的超彈性， 能夠自(zì)行恢複到支架的開始形狀，  将靶病變血管撐開。

      在臨床應用中，   鎳钛合金因具有獨特的形狀記憶特性， 可(kě)控制合金的相(xiàng)變溫度在體(tǐ)溫附近 （３６ ℃ ） 或者略高于體(tǐ)溫， 使其更好地恢複預定形狀并固定在原位， 操作簡單， 預後效果好［４４ － ４５］ 。本研究中，  覆膜支架組損傷後的血管結構破壞嚴重， 有炎症細胞浸潤， 具有新生(shēng)内膜，  厚度不均，  有炎症細胞浸潤， 平滑肌細胞排列紊亂， 彈力纖維闆不平整， 且闆間隙增大(dà)明顯， 部分(fēn)呈波浪狀排列， 這與植入球囊損傷後大(dà)鼠頸動脈組織表現結果一緻［４６］ 。鎳钛合金支架可(kě)抑制移植靜(jìng)脈内膜增生(shēng)， 減輕移植靜(jìng)脈管腔狹窄程度，   這與雙層自(zì)體(tǐ)靜(jìng)脈外支架頸外靜(jìng)脈植入後對靶血管的影(yǐng)響結果一緻［４７］ 。本研究中鎳钛合金裸支架組術後出現的狹窄率僅爲 13.14％ ， 遠(yuǎn)低于覆膜支架狹窄率， 說(shuō)明鎳钛合金裸支架與傳統的裸支架不同， 不易引起支架内再狹窄。在術後早期， 覆膜支架可(kě)在一定程度上阻止内膜增生(shēng)， 但(dàn)在術後中遠(yuǎn)期， 覆膜支架是否能持續抑制内膜增生(shēng)， 預防血管再狹窄， 尤其是在血管建模缺口處保持較好的治療效果， 需要進行進一步研究。 但(dàn)在本研究中，  與覆膜支架組相(xiàng)比，  鎳钛合金裸支架組在抑制内膜增生(shēng)、降低狹窄率、 減輕内皮損傷和炎症反應方面仍體(tǐ)現出一定的優勢。然而， 對于鎳钛合金支架在預防支架内再狹窄中的遠(yuǎn)期應用效果和具體(tǐ)支架類型的選擇， 臨床尚需結合應用場景及患者條件進行深入研究。

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