【摘要】

目的觀察富血小闆血漿（PRP）促進纖維多孔钛椎體(tǐ)間融合器（fiber porous titanium Cage，FPT Cage）的骨長入作用。方法　健康成年(nián)比格犬 6 隻，體(tǐ)質量 12.5~ 15.0 kg，雌雄各 3 隻。取比格犬前肢外周靜(jìng)脈血20.0 mL，采用二次離(lí)心法制備PRP，同時對外周靜(jìng)脈血及PRP 行血小闆計(jì)數。行頸椎前路(lù) C4/C5/C6椎間盤切除FPT Cage 椎間融合術，C4/C5 節段單純使用 FPT Cage，C5/C6節段采用激活的 PRP 浸泡的 FPT Cage。術後 4 個月處死比格犬後行硬組織切片檢查，觀察 C4/C5/C6節段 FPT Cage 中骨長入的情況。結果　C4/C5 節段椎間隙FPT Cage- 骨界面附近可(kě)見少量軟骨細胞和成骨細胞 ；FPT Cage 中央孔隙内發現少量成骨細胞，類骨質較少，大(dà)部分(fēn)孔隙内仍然爲纖維組織。C5/C6節段椎間隙 FPT Cage- 骨界面可(kě)見成熟骨組織形成 ；FPT Cage 邊緣孔隙内可(kě)見骨組織長入 ；FPT Cage 中央孔隙内發現大(dà)量成骨細胞 ；大(dà)部分(fēn)中央孔隙内爲類骨組織，少部分(fēn)中央孔隙内仍然爲纖維組織。結論　在比格犬體(tǐ)内實驗研究中，複合PRP 可(kě)以促進 FPT Cage 内的骨長入。

【關鍵詞】 狗 ；内固定器 ；生(shēng)物力學 ；動物，實驗【中圖分(fēn)類号】R 318.01 　【文獻标識碼】 A　　【文章(zhāng)編号】 1672-2957（2016）02-0096-05【DOI】 doi ：10.3969/j.issn.1672-2957.2016.02.008

      頸椎融合術中普遍使用椎體(tǐ)間融合器（Cage）已有 20 餘年(nián)曆史，Cage 造成的置入物沉降、移位以及加速相(xiàng)鄰節段退變等力學相(xiàng)關并發症倍受關注，人(rén)工(gōng)椎間盤等非融合技術目前也隻能作爲椎體(tǐ)間融合術的一個補充［1-2］。現在臨床使用的 Cage 材料主要是聚醚醚酮（PEEK）及碳纖維增強的聚合物（CFRP），但(dàn)這 2 種材料自(zì)身(shēn)無成骨能力，因而Cage 多設計(jì)爲中空環狀，内部仍然要填充植骨材料，且植骨材料與椎體(tǐ)終闆接觸面小，融合過程緩慢(màn)，融合率受限［1］。PEEK、CFRP 等材料彈性模量約爲30.0 GPa，仍大(dà)大(dà)高于椎體(tǐ)皮質骨的彈性模量（18.0 GPa），使用 Cage的頸椎手術患者多爲骨質疏松的中老年(nián)人(rén)，Cage 沉陷仍然是影(yǐng)響治療效果的重要因素 ；進一步改進椎體(tǐ)間融合材料，改善其力學和生(shēng)物學性能對于獲得(de)良好的融合效果至關重要［2］。2004 年(nián) Zou 等［3］報道用多孔钽制作椎間融合器進行動物實驗，其具有孔隙結構，可(kě)以提供骨長入的條件，同時适當的力學強度既起到支撐作用，又減少了應力遮擋，是作爲椎體(tǐ)間融合的良好材料，尤其适用于老年(nián)骨質疏松患者。但(dàn)對多孔新型材料進行組織切片發現，骨組織往往僅長入多孔材料表層孔隙或孔隙的外邊緣，并不長滿材料内部孔隙［3-4］，因此在多孔材料中引入骨誘導因素，對實現骨長入、形成持久生(shēng)物固定有重要意義［5］。富血小闆血漿（PRP）主要來(lái)源于自(zì)體(tǐ)，取材方便，制備簡便，價格低廉，作爲骨誘導因素的臨床應用前景廣闊［6］。本研究旨在觀察 PRP 能否加速甚至促進纖維多孔钛椎體(tǐ)間融合器（fiber poroustitanium Cage，FPT Cage）的骨長入過程。

1 材料和方法

1.1 實驗動物、試劑及儀器

      選取 6 隻健康實驗用比格犬（上海中醫藥大(dà)學動物實驗中心提供），雌雄各 3 隻，年(nián)齡 7 ~ 9 歲，體(tǐ)質量 12.5~ 15.0 kg，平均 13.8 kg。經上海中醫藥大(dà)學動物實驗倫理(lǐ)委員會審查，實驗過程中對動物的處置符合相(xiàng)關動物倫理(lǐ)學标準［7］。4.0%枸橼酸鈉抗凝劑（四川南(nán)格爾生(shēng)物科(kē)技有限公司，中國(guó)）；無水 CaCl（西隴化工(gōng)，中國(guó)） 2 ；凝血酶凍幹粉（上海第一生(shēng)化藥業有限公司，中國(guó)）；10.0%多聚甲醛溶液（蘇州市第二化工(gōng)研究所有限責任公司，中國(guó)）。體(tǐ)積分(fēn)數100%純丙酮溶液（上海淩峰化學試劑有限公司，中國(guó)）。甲基丙烯酸甲酯有機玻璃（上海華東理(lǐ)工(gōng)大(dà)學配制）。電子天平（賽多利斯，德國(guó)）；TDL-80-2B 低速台式離(lí)心機（上海安亭科(kē)學儀器廠(chǎng)，中國(guó)）；-80℃低溫冰箱（三洋，日(rì)本）；XE2100 全自(zì)動血細胞分(fēn)析儀（希森美康，日(rì)本）；EXAKT 510脫水儀、EXAKT 520光固化包埋機、EXAKT 300 CP 切片機、EXAKT 400 CS 磨片機（艾卡特，德國(guó)）；ZEISS Imager M1光學顯微鏡（蔡司，德國(guó)）。10.0%多聚甲醛溶液用0.1 mol/L 的磷酸鹽緩沖溶液（pH 7.4，自(zì)配）稀釋并調節爲 pH 7.4 的 4.0% 的多聚甲醛溶液。凝血酶凍幹粉和無水 CaCl 2電子天平稱重後，用 0.9% 生(shēng)理(lǐ)鹽水配置爲含 1 000 U/mL 的凝血酶及 100 g/L 的 CaCl 2凝血酶混合液，于 -20℃保存備用。

1.2 FPT Cage

      實驗用 FPT Cage 由本課題組自(zì)發研制，截面直 徑 5.0 mm，高 度 1.0 cm。樣 品 FPT Cage 孔 隙 率58.0%~95.0%，孔徑 100.0~400.0 μm。樣品 FPT Cage抗壓強度190.7 MPa，抗彎強度159.0 MPa，彈性模量 4.15 GPa。樣品 FPT Cage 孔隙度較天然珊瑚制成的人(rén)工(gōng)骨明顯提高，彈性模量介于人(rén)體(tǐ)皮質骨（12 ~18 GPa）與松質骨（0.1~2 GPa）之間（圖 1）［8］。

1.3 PRP制備及血小闆計(jì)數

      動物手術前 20 min，取出 CaCl 2凝血酶混合液常溫解凍，并采用 Landesberg 等［9］的方法制備PRP。用含有 1.0 mL 4.0% 複方枸橼酸鈉的注射器取前肢靜(jìng)脈血 20.0 mL 搖勻，其中 1.0 mL 用于外周靜(jìng)脈血血小闆計(jì)數，剩餘 19.0 mL置入離(lí)心管中，轉速 1 500 r/min、離(lí)心半徑 12.98 mm 條件下離(lí)心 10 min，吸取全部上清及交界面以下3.0 mL 的紅(hóng)細胞至另一離(lí)心管，平衡後轉速 3 000 r/min、離(lí)心半徑 12.98 mm 條件下離(lí)心15 min，棄上清液上 3/4 部分(fēn)，剩餘液體(tǐ) 2.5~3.0 mL搖勻，即爲 PRP。采用 XE2100 全自(zì)動血細胞分(fēn)析儀測定外周靜(jìng)脈血及 PRP 中的血小闆數量。

1.4 PRP與FPT Cage 的複合

    動物手術使用FPT Cage 前 20 min，PRP 與 CaCl 2凝血酶混合液按體(tǐ)積比 9∶1（V/V）混合搖勻，共制備 2.8~ 3.3 mL，大(dà)約 15 min肉眼可(kě)見凝膠樣物質。PRP 激活後将FPT Cage 置入直徑4.0 mm的橡皮軟管中，用 5.0 mL 注射器抽取激活的 PRP 灌注橡皮管中浸泡的FPT Cage，反複抽吸灌注 1 min，确保FPTCage 孔隙内充滿激活中的 PRP。

1.5 手術方法及标本獲取

      3.0% 戊巴比妥鈉 1 mL/kg 靜(jìng)脈麻醉，術前 30 min靜(jìng)脈滴注頭孢拉定預防性抗感染，備皮并消毒鋪巾，頸前右側縱行切口切斷頸長肌充分(fēn)顯露 C4/C5/C6椎間隙，适度牽開椎間隙清除椎間盤，牽引下 C4/C5節段放(fàng)置無 PRP 浸泡的FPT Cage，C5/C6節段放(fàng)置PRP 浸泡的 FPT Cage。麻醉蘇醒後觀察比格犬四肢肌力變化及呼吸情況，口服頭孢拉定膠囊粉末預防感染。術後 4 個月靜(jìng)脈麻醉下快(kuài)速出血緻死，經左心室先後以 0.9％的生(shēng)理(lǐ)鹽水和4.0%多聚甲醛（pH7.4）灌流固定，完整切取 C4/C5/C6節段。

1.6 硬組織切片制備

      将新鮮頸椎标本置于4.0%多聚甲醛固定液中固定 48 h 後流水沖洗 24 h，在 EXAKT 510 脫水儀中用 100%丙酮溶液脫水。脫水後将組織塊置入塑料模具，在 EXAKT 520 光固化包埋機中做有機玻璃包埋。采用 Technovit 4 000黏合劑将有機玻璃包埋标本黏于載玻片 A 上，真空吸附于EXAKT 300 CP 切片機夾具，激光定位，金剛鋸條暴露标本，EXAKT400 CS 磨片機對載玻片 A 上的标本表面抛光，在EXAKT 401 載片黏合裝置上用Technovit 7210 VLC膠水将載玻片 B 黏附于标本的抛光面，從(cóng)載玻片 B側切割厚度約300.0 μm 的切片，黏附切片的載玻片B 在 EXAKT 400 CS 上磨片，最後用細砂紙對切片表面進行抛光。整個過程通過AW100 測量控制系統進行控制。實驗的切片最終厚度爲 5.0~10.0 μm。

1.7 甲苯胺藍染色

      将體(tǐ)積分(fēn)數爲1.0%的甲苯胺藍染液直接滴加于頸椎硬組織切片表面 20 min，BASO 病理(lǐ)封固膠封固。在光學顯微鏡下觀察，骨細胞呈藍色，類骨質呈淡藍色，新礦化骨呈深藍色，成熟骨爲淡紫色。

2 結 果

2.1 血小闆計(jì)數

     外周靜(jìng)脈血中血小闆計(jì)數爲（154.33±51.76）×109/L。PRP中血小闆計(jì)數爲（727.66±194.42）×109/L，血小闆含量爲外周靜(jìng)脈血的 4.71 倍。

2.2 一般情況

      所有實驗動物手術順利，手術時間 1.0~ 1.5 h，出血量 50.0~ 80.0 mL，術後無神經功能障礙、傷口感染等手術并發症，均存活至處死前。處死過程中肉眼觀察 FPT Cage 周圍無炎性組織，所有 FPT Cage均保持在原位。

2.3 硬組織切片檢查結果

      光鏡下觀察所有FPT Cage 周圍未見炎性細胞及排斥反應表現。所有 FPT Cage 周圍均發現薄層的纖維囊組織。C4/C5節段 FPT Cage- 骨界面附近可(kě)見少量軟骨細胞和成骨細胞 ；FPT Cage 中央孔隙内發現少量成骨細胞，類骨質較少，大(dà)部分(fēn)孔隙内仍然爲纖維組織（圖 2 a ~ e）。C5/C6節段 FPT Cage- 骨界面可(kě)見成熟骨組織形成 ；FPT Cage 邊緣孔隙内可(kě)見骨組織長入 ；FPT Cage 中央孔隙内發現大(dà)量成骨細胞 ；大(dà)部分(fēn)中央孔隙内爲類骨組織，少部分(fēn)中央孔隙内仍然爲纖維組織（圖 2 f ~j）。

3 討(tǎo) 論

3.1 促進FPT Cage 骨長入的研究現狀

    在材料學和生(shēng)物力學方面，多孔材料骨長入速度與椎間融合器的孔隙率、孔隙直徑、置入即刻穩定性、與骨界面之間的活動度等因素相(xiàng)關。Vehof等［10］報道了 FPT 材料複合轉移生(shēng)長因子的骨長入結果，組織切片觀察發現骨長入率 >50%，可(kě)能與FPT 的高孔隙率有關，該研究采用的 FPT 材料孔隙率高達86%，中央區FPT材料直徑爲2.0 mm。Li等［11］的研究表明增加 FPT 材料的孔隙率可(kě)以增加其滲透性，有利于骨傳導。本研究采用 FPT 材料，孔隙直徑爲 100.0~ 400.0 μm，孔隙率爲58.0%~ 95.0%，與相(xiàng)關報道的促進骨長入的最佳 FPT 孔隙直徑150.0~600.0 μm，孔隙率 > 60% 一緻。如(rú)同任何多孔材料，盡管 FPT 孔隙率可(kě)以 > 90%，有利于骨長入，但(dàn)随着孔隙率提高其力學性能随之明顯下降，彈性模量降低到隻有松質骨水平，強度也降低至不足以支撐椎體(tǐ)間高度，其延展性、可(kě)塑性和可(kě)加工(gōng)性亦有所下降。所以在提高孔隙率的條件下如(rú)何增強 FPT 材料的強度和韌性很值得(de)研究。

    除了在提高孔隙率的同時提高 FPT 材料的強度和韌性之外，需要尋找方法對 FPT Cage 進行生(shēng)物活性激活，即複合生(shēng)物活性成分(fēn)或者固定生(shēng)物分(fēn)子以增強其骨誘導性能，從(cóng)而達到加速骨長入甚至促進骨長入的作用。已有研究證實 FPT 支架能支持細胞的黏附、增殖與分(fēn)化，可(kě)作爲支架材料複合種子細胞修複缺損，具有一定骨誘導能力。Sagomonyants等［12］報道了多孔钽可(kě)以促進老年(nián)人(rén)成骨細胞的分(fēn)化增值，可(kě)以作爲老年(nián)患者骨缺損治療的支架材料。Li 等［11］的研究認爲 FPT 作爲支架載體(tǐ)不會抑制生(shēng)長因子促骨形成作用。部分(fēn)研究通過對 FPT 孔壁内表面進行生(shēng)物活性處理(lǐ)，在其表面複合一層類骨磷灰石層［5］，使成骨細胞更容易在其上黏附、生(shēng)長、分(fēn)化，獲得(de)更加快(kuài)速、有效地成骨。Vehof 等［14］報道了鈣磷塗層的 FPT 材料複合大(dà)鼠骨髓細胞有更好的骨融合表現。Vehof 等［10］報道了鈣磷塗層的 FPT 材料填充轉移生(shēng)長因子與無塗層的 FPT 材料相(xiàng)比，無明顯促進骨融合作用，同樣的結果也被Kamoda［15］證實。且利用生(shēng)物活性處理(lǐ)的 FPT 材料一則會增加患者的經濟負擔 ；二則其機理(lǐ)是利用Ca 2+促進細胞黏附表達來(lái)增加骨細胞生(shēng)長達到骨融合，而細胞活性與患者的年(nián)齡呈負相(xiàng)關［15］。因此在老年(nián)骨質疏松患者中應用鈣磷塗層的 FPT 材料的臨床效果并不确切。

3.2 PRP對FPT Cage 骨長入的促進作用

      大(dà)量的臨床前研究提示 PRP 有促進組織愈合的作用［9］，本研究在應用 FPT Cage 行椎間融合時複合 PRP，觀察 PRP 對 FPT Cage 骨長入的促進作用。PRP 是一種通過離(lí)心獲得(de)的含高濃度血小闆的血漿，通過自(zì)體(tǐ)血液分(fēn)離(lí)和提純出血小闆，通過脫顆粒作用，在骨形成區域釋放(fàng)出大(dà)量的促骨生(shēng)長因子及骨誘導因子，以促進骨融合。促進骨融合作用與PRP 中血小闆的濃度亦有關，過少則沒有足夠的生(shēng)長因子釋放(fàng)，過多則可(kě)能有抑制作用。Marx［16］提出PRP 中的血小闆濃度必須是全血血小闆濃度 4 倍以上，否則無法達到促進組織再生(shēng)的作用。本實驗制作的 PRP 中血小闆濃度爲外周靜(jìng)脈血的4.71 倍，具備産生(shēng)大(dà)量生(shēng)長因子促進骨生(shēng)長的作用。

      根據應用形式，PRP 又可(kě)以分(fēn)爲未激活 PRP 和激活的 PRP，後者又包括了 PRP 凝膠和 PRP 釋放(fàng)物或提取物（又叫富含生(shēng)長因子的PRP）。未激活的PRP 釋放(fàng)的生(shēng)長因子量較少，通常需激活使用，目前最常用的體(tǐ)外激活方法是添加CaCl 2和凝血酶啓動凝血過程，該過程可(kě)以産生(shēng)大(dà)量的生(shēng)長因子刺激骨誘導及有絲分(fēn)裂來(lái)加強骨生(shēng)長，被認爲是誘導骨長入的主要因素［7］。當 PRP 在體(tǐ)外應用或将 PRP 做爲止血劑或組織包埋的媒介時都(dōu)必須體(tǐ)外激活，而體(tǐ)内有足夠的内源性凝血酶原激酶，體(tǐ)内應用 PRP是否仍需要體(tǐ)外激活尚無定論。

3.3 PRP在促進脊柱融合方面的研究

      PRP的臨床作用報道褒貶不一。2003年(nián)Hee等［17］報道在經椎間孔腰椎椎體(tǐ)間融合術中 PRP 可(kě)以加速椎間融合，但(dàn)并沒有提高椎間融合率。Lowery 等［18］的臨床研究發現 PRP 可(kě)以促進腰椎PEEK 自(zì)體(tǐ)植骨融合。而 Sys 等［19］在腰椎後路(lù)單節段椎間融合的手術中發現，添加 PRP 的自(zì)體(tǐ)植骨融合組與對照(zhào)組相(xiàng)比并無促進骨融合的作用，但(dàn)其随訪初始時間爲術後 3 個月，而 PRP 加速骨融合作用應發生(shēng)在早期，術後 3 個月這個時間點随訪偏晚。同樣，Cinotti 等［20］在兔腰椎後外側植骨融合實驗模型中發現 PRP 并沒有促進自(zì)體(tǐ)植骨融合。Kamoda 等［15］在 PRP 聯合羟基磷灰石應用于大(dà)鼠腰椎椎間融合的報道中，提到了在椎間融合器置入前 10 min 進行 PRP 激活，影(yǐng)像學及組織學觀察證實 PRP 組具有更高的椎間骨融合率。Kroese-Deutman 等［21］利用中空的 FPT 材料内部填充 PRP 凝膠和自(zì)體(tǐ)骨混合物來(lái)治療兔桡骨骨缺損，結果提示是否複合 PRP 對骨長入情況無明顯影(yǐng)響。本研究中，在頸椎前路(lù)椎間融合術中應用FPT Cage 的同時複合激活的PRP，自(zì)身(shēn)對照(zhào)的硬組織切片結果表明複合 PRP 的FPT Cage 有更好的骨長入結果。置入 4 個月後，複合激活的 PRP 的FPTCage-骨界面可(kě)見成熟骨組織形成，FPT Cage 邊緣孔隙内可(kě)見骨組織長入，FPT Cage 中央孔隙内發現大(dà)量成骨細胞，大(dà)部分(fēn)中央孔隙内爲類骨組織，骨融合的結果明顯優于未複合 PRP 的 FPT Cage。綜上所述，

      本研究結果提示 FPT 材料可(kě)以作爲良好的骨誘導載體(tǐ)，複合激活的 PRP 可(kě)加速FPTCage 中的骨長入，在頸椎融合術中具有良好的應用前景。但(dàn)本研究存在樣本量小，觀察時間點少等缺點。未對動物體(tǐ)内 PRP 中生(shēng)長因子的濃度進行檢測，促進骨融合的最佳生(shēng)長因子濃度有待進一步論證。不同的生(shēng)物物種對生(shēng)長因子的反應可(kě)能不同，本研究采用比格犬頸椎作爲研究對象，其生(shēng)物力學特性與人(rén)類不同，缺乏垂直應力刺激骨生(shēng)長。本實驗中用單純FPT Cage 融合 C4/C5節段，用複合激活PRP 的 FPT Cage 融合頸 C5/C6節段，融合節段不同可(kě)能對結果産生(shēng)影(yǐng)響。本實驗僅通過硬組織切片來(lái)觀察判斷骨長入情況，未用直觀的影(yǐng)像學檢查甚至生(shēng)物力學測試來(lái)觀察 PRP 是否持續促進骨融合。以上因素可(kě)能影(yǐng)響臨床應用結果。

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