來(lái)源：山(shān)東省藥學科(kē)學院 夏毅然

1、植入産品的定義

國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)局《醫療器械分(fēn)類規則》（局令第15号）第八條中對“植入器械”的定義爲：任何借助外科(kē)手術，器械全部或者部分(fēn)進入人(rén)體(tǐ)或自(zì)然腔道中；在手術過程結束後長期留在體(tǐ)内，或者這些器械部分(fēn)留在體(tǐ)内至少30天以上。

我國(guó)已成爲僅次于美國(guó)的世界第二大(dà)醫療器械市場，植入醫療器械屬于第三類醫療器械的高端産品，是醫療器械産業中重要的産品門(mén)類。

2、可(kě)植入材料分(fēn)類及介紹

可(kě)植入人(rén)體(tǐ)的材料按材料種類可(kě)分(fēn)爲：金屬材料、高分(fēn)子材料、無機材料、複合材料、生(shēng)物材料等。按材料與組織的相(xiàng)互作用關系可(kě)分(fēn)爲：可(kě)降解材料和非降解材料。

可(kě)降解材料是指在生(shēng)物體(tǐ)内能被逐漸破壞（包括形态、結構破壞和性能蛻變），其降解産物能被機體(tǐ)吸收代謝、或自(zì)行分(fēn)解而消失。在這個過程中，不應産生(shēng)對人(rén)體(tǐ)有害的副産物。

對于體(tǐ)内可(kě)降解的高分(fēn)子材料來(lái)言，一般分(fēn)爲天然與合成兩大(dà)類。天然高分(fēn)子材料包括明膠、甲殼素、透明質酸、纖維素等；合成高分(fēn)子材料包括聚α-羟基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈等，其中聚α-羟基酸是目前可(kě)降解吸收材料領域研究和應用最爲廣泛的高分(fēn)子材料。

2.1 天然高分(fēn)子材料

2.1.1 明膠

沒有固定的結構和相(xiàng)對分(fēn)子量，由動物皮膚、骨、肌膜、肌魅等結締組織中的膠原部分(fēn)降解而成爲白(bái)色或淡黃(huáng)色、半透明、微帶光澤的薄片或粉粒；是一種無色無味，無揮發性、透明堅硬的非晶體(tǐ)物質，可(kě)溶于熱(rè)水，不溶于冷(lěng)水，但(dàn)可(kě)以緩慢(màn)吸水膨脹軟化，明膠可(kě)吸收相(xiàng)當于重量5-10倍的水。

2.1.2 甲殼素

甲殼素(Chitin)又名甲殼質、幾丁質，化學名爲(1,4)-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲等動物外殼以及菌類、藻類植物的細胞壁中。殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫乙酰基後的産物，是甲殼素最基本、最重要的衍生(shēng)物。下圖是甲殼素、殼聚糖分(fēn)子結構示意圖：

純淨的甲殼素和殼聚糖均爲白(bái)色片狀或粉狀固體(tǐ)，常溫下能穩定存在。因殼聚糖分(fēn)子中帶有遊離(lí)氨基，在酸性溶液中易成鹽，呈陽離(lí)子性質，是至今爲止發現的唯一帶陽離(lí)子電荷的堿性多糖，具有良好的抗菌止血作用。

2.1.3 透明質酸

透明質酸HA是由（1,3）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡糖-（1,4）-O-β-D-葡糖醛酸雙糖重複單位所組成的直鏈多聚糖，分(fēn)子結構示意圖如(rú)下： 

HA對強酸、強堿、熱(rè)、自(zì)由基及透明質酸酶敏感，容易發生(shēng)降解等特性，限制了它用于制備對硬度、機械強度和穩定性有一定要求的生(shēng)物材料。水分(fēn)子通過氫鍵被固定在透明質酸分(fēn)子形成的網絡中，不易流失。

研究表明，透明質酸能夠吸附約爲其本身(shēn)重量1000倍的水分(fēn)，是目前自(zì)然界中發現的保水性最好的天然物質。不過天然透明質酸在人(rén)體(tǐ)中的維持周期極短(duǎn)，因此一般采用物理(lǐ)或化學交聯的方法來(lái)增加透明質酸抗酶解的能力，延長其在體(tǐ)内的保持時間。

2.1.4 纖維素

纖維素（Cellulose）是由葡萄糖組成的大(dà)分(fēn)子多糖。不溶于水及一般有機溶劑。是植物細胞壁的主要成分(fēn)。纖維素與氧化劑發生(shēng)化學反應，生(shēng)成結構不同的氧化纖維素，具有良好的止血作用；經羧甲基化後得(de)到的是羧甲基纖維素（CMC），其水溶液具有增稠、成膜等作用，在醫學領域應用非常廣泛。

2.2 合成高分(fēn)子材料

在這一類高分(fēn)子材料中，聚原酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯等材料，表面溶蝕型降解材料，主要用于藥物控釋體(tǐ)系，在此不多介紹。聚α-羟基酸類材料具有良好的生(shēng)物相(xiàng)容性和生(shēng)物可(kě)降解性，是作爲第一批被FDA批準用于臨床的、也是迄今研究最廣泛、應用最多的化學合成類可(kě)降解高分(fēn)子材料。降解産物爲乳酸和羟基乙酸，乳酸在體(tǐ)内最終以二氧化碳和水的形式排出。羟基乙酸可(kě)參與三羧酸循環或以尿的形式排出體(tǐ)外。

2.2.1聚羟基乙酸（PGA）

PGA，又稱聚乙醇酸、聚乙交酯，是乙醇酸的聚合物，具有簡單規整的線性分(fēn)子結構，是簡單的線性脂肪族聚酯，結晶度較高，一般爲40% ~80%，不溶于常用的有機溶劑。

分(fēn)子結構示意圖如(rú)下：

PGA具有良好的生(shēng)物降解性和生(shēng)物相(xiàng)容性，其降解産物爲H2O和CO2。早在70年(nián)代，用其作爲材料的縫合線既已商品化，目前已開發有骨折固定材料、人(rén)工(gōng)血管和組織修複網架。

2.2.2 聚乳酸（PLA）

PLA，又稱聚丙交酯，是以乳酸爲單體(tǐ)得(de)到的聚合物，熱(rè)穩定性好，加工(gōng)溫度170～230°C，有良好的抗溶劑性，可(kě)用多種方式進行加工(gōng)，如(rú)擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。分(fēn)子結構示意圖如(rú)下：

PLA具有良好的生(shēng)物降解性和生(shēng)物相(xiàng)容性，其降解産物爲H2O和CO2。它是手性分(fēn)子，存在兩種立體(tǐ)異構體(tǐ)，有4種不同形态的聚合物，即PLLA、PDLA、D,L-PLA（PDLLA）以及meso-PLA。PLLA和PDLA是半結晶狀高分(fēn)子，機械強度好；D,L-PLA是無定型高分(fēn)子，常用作藥物控釋載體(tǐ)。

2.2.3 羟基乙酸-乳酸共聚物（PLGA）

PLGA由乳酸和羟基乙酸聚合而成的非定型聚合物，其玻璃化溫度在40-60 °C之間。純的乳

酸或羟基乙酸聚合物比較難溶，與之不同的是，PLGA展現了更爲廣泛的溶解性，它能夠溶解于更多更普遍的溶劑當中。分(fēn)子結構示意圖如(rú)下：

PLGA具有良好的生(shēng)物相(xiàng)容性，降解産物是乳酸和羟基乙酸，同時也是人(rén)代謝途徑的副産物，所當它應用在醫藥和生(shēng)物材料中時不會有毒副作用。通過調整單體(tǐ)比例，可(kě)改變PLGA的降解時間。 

2.2.4 聚己内酯（PCL）

PCL由ε己内酯單體(tǐ)開環聚合而成，屬于聚合型聚酯，其分(fēn)子量與歧化度随起始物料的種類和用量不同而異。分(fēn)子結構示意圖如(rú)下：

PCL生(shēng)物相(xiàng)容性很好，細胞可(kě)在其基架上正常生(shēng)長，降解産物爲H2O和CO2。因存在較長的疏水性亞甲基鏈段，故降解速度比PGA和PLA減慢(màn)得(de)多。體(tǐ)内完全吸收和排除需要2-4年(nián)。

3、降解機制

可(kě)降解吸收高分(fēn)子材料的降解主要爲化學水解和酶解兩大(dà)類，前者是化學反應，後者是生(shēng)化反應。通過水解或者酶解反應，從(cóng)而使高分(fēn)子主鏈斷裂，分(fēn)子量逐漸變小，以緻最終成爲可(kě)被人(rén)體(tǐ)吸收的單體(tǐ)或代謝成H₂O和CO₂。

聚酯等大(dà)部分(fēn)合成高分(fēn)子材料以化學水解爲主，降解速率主要受到主鏈官能團的控制。對于固體(tǐ)材料的降解有本體(tǐ)降解和表面溶蝕之分(fēn)。如(rú)果材料的降解從(cóng)表面開始，一層一層的被剝離(lí)，則爲表面溶蝕型；如(rú)果實心材料的内外同時降解，則爲本體(tǐ)降解。聚乳酸爲本體(tǐ)降解，因爲疏水性不夠強。聚酸酐等材料表面疏水性極強，導緻其表面的降解速率明顯大(dà)于水擴散到其内部的速率，爲典型的表面溶蝕。

天然高分(fēn)子材料則以酶解爲主，降解速率主要受酶的類型、濃度以及材料的序列的影(yǐng)響。

4、應用現狀及研發方向

随着人(rén)類生(shēng)活質量的提高，世界各國(guó)對各種醫用産品的需求越來(lái)越大(dà)，市場前景廣闊，植入醫療器械産業在世界各國(guó)尤其是發達國(guó)家頗受重視。近年(nián)來(lái)，越來(lái)越多的可(kě)吸收産品被開發出來(lái)并成功的應用于人(rén)體(tǐ)。

4.1  生(shēng)物可(kě)吸收血管支架

血管支架是指在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入内支架以達到支撐狹窄閉塞段，減少血管彈性回縮及再塑形，保持血流通暢的目的。完全生(shēng)物可(kě)吸收支架研究最多的是冠脈支架，被稱爲冠脈介入的“第四次革命”，将有可(kě)能主導未來(lái)10年(nián)的冠脈支架市場。

用于可(kě)吸收支架的可(kě)降解高分(fēn)子材料主要有聚乳酸、聚羟基乙酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚氨酯等，降解時間從(cóng)可(kě)幾個月到三年(nián)以上。

4.1.1 目前已上市及處于臨床研究階段的産品

1）Absorb藥物洗脫生(shēng)物可(kě)吸收血管支架（ABBOTT Vascular），于2011年(nián)獲得(de)CE認證，2012年(nián)開始在全球30多個國(guó)家正式銷售，是首個已上市的生(shēng)物可(kě)吸收藥物洗脫支架，其工(gōng)作原理(lǐ)與金屬支架相(xiàng)似，即通過恢複血流量發揮作用，用于治療冠狀動脈疾病（CAD）。該産品以PLLA爲支架材料，以帶依維莫司Everolimus的PDLLA爲支架内層構成。主要通過化學水解作用降解，降解産物被巨噬細胞吞噬，完全降解時間約2～3年(nián)。

2）DESolve 生(shēng)物可(kě)吸收支架（Elixir Medical），處于臨床試驗研究階段。以PLLA爲支架材料，含有兩種新型抗增殖藥物（Novolimus和Myolimus）作爲塗層，完全降解時間約2～3年(nián)。

3）IDEAL生(shēng)物可(kě)吸收支架（Bioabsorbable Therapeutics,Inc），處于臨床前研究階段。以含有水楊酸的聚酸酐爲骨架，帶有西羅莫司(Sirolimus)塗層。

4）REVA和ReZolve生(shēng)物可(kě)吸收支架（REVA Medical），處于臨床研究階段。以酪氨酸類聚碳酸酯爲骨架材料，帶有西羅莫司(Sirolimus)塗層，并采用新穎的獨特滑行、螺旋鎖設計(jì)，從(cóng)而具有更強的徑向支撐力，減少了支架的急性回縮率。完全降解時間約18～24個月。

5）Igaki-Tamai支架( Kyoto Medical Planning Co. Ltd．），是第一個應用于人(rén)體(tǐ)的完全可(kě)降解支架，2007年(nián)獲CE認證，僅在歐洲獲準用于外周血管的介入治療，用于心血管的臨床試驗仍在進行之中。該産品以PLLA爲骨架材料，沒有藥物塗層，完全降解時間約2～3年(nián)。

4.1.2  研發前景

當前，生(shēng)物可(kě)降解支架在臨床中的應用仍被限制，僅僅用于簡單的冠狀動脈病變。随着未來(lái)臨床試驗的不斷進行，生(shēng)物可(kě)降解支架的有效性及安全性将得(de)到系統的評價，使其能廣泛應用于臨床治療。就(jiù)目前的研究結果看(kàn)，以下問題有待于解決：

1）改善支架強度，提高徑向支撐力。

2）減輕局部炎症反應。

3）降低亞急性期和晚期的血栓形成率。

在材料方面，PLA盡管具有良好的生(shēng)物相(xiàng)容性，但(dàn)降解後的乳酸會刺激局部血管引起炎症反應。可(kě)考慮采用己内酯、三亞甲基碳酸酯等進行共聚改性，降低羧基含量；或者引入堿性基團改性聚合物，以中和聚乳酸降解産物。一些新的聚合物的應用如(rú)酪氨酸衍生(shēng)的聚碳酸酯、水楊酸基聚酐和聚氨酯化合物等，可(kě)改進支架的機械性能。

4.2  面部注射填充類産品

随着年(nián)齡的增長，皮膚中的透明質酸含量逐漸減少，導緻真皮脫水，皺紋加深，失去(qù)彈性。

用于面部注射填充的可(kě)吸收材料主要包括：透明質酸、羟基磷灰石鈣、肉毒素、聚乳酸等。

4.2.1 交聯透明質酸

由于天然透明質酸在人(rén)體(tǐ)中的維持周期極短(duǎn)，不能保證填充修飾的長期效果，因此一般采用物理(lǐ)或化學交聯的方法來(lái)增加透明質酸抗酶解的能力，延長其在體(tǐ)内的保持時間。通常采用的交聯劑有BDDE和DVS。

國(guó)外通常把透明質酸皮膚填充劑按物态來(lái)分(fēn)，分(fēn)爲單相(xiàng)和雙相(xiàng)。雙相(xiàng)的産品是由交聯透明質酸凝膠顆粒和非交聯透明質酸溶液組成（凝膠顆粒狀和液體(tǐ)狀），單相(xiàng)的産品通常就(jiù)是單一的交聯透明質酸凝膠（液體(tǐ)狀）。

有代表性的國(guó)外産品如(rú)美國(guó)Genzyme公司的Hylaform系列，采用DVS交聯劑，爲雙相(xiàng)産品；瑞典Q-Med公司的Restylane/ Perlane系列産品，采用BDDE交聯劑，爲雙相(xiàng)産品。而且這兩個公司的産品後續都(dōu)增加了含0.3%利多卡因的規格。德國(guó)Adoderm公司的Varioderm系列産品，采用DVS交聯劑，交聯度高達70-90%，爲單相(xiàng)産品。

國(guó)内産品目前也有十幾個品牌上市，體(tǐ)内存留時間一般爲6-12個月。CFDA批準的适應症均爲“面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋”。與國(guó)内不同的是，FDA對某些型号的産品增加了“21歲以上的患者粘膜下層的注射豐唇”。

4.2.2聚乳酸微球

法國(guó)Sanofi-Aventis公司生(shēng)産的Sculptra，主要成分(fēn)爲聚PLLA，2009年(nián)獲美國(guó)FDA批準用于改善臉部皺紋。它是由PLLA微球、羧甲基纖維素、甘露醇組成，使用前加入無菌水形成懸浮液後使用，體(tǐ)内存留時間可(kě)達2年(nián)。其缺點是使用時溶解相(xiàng)對較慢(màn)，注射後有可(kě)能會出現皮下結節。

通過在PLLA上引入聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，形成嵌段共聚物。聚乙二醇類親水性好，制成微粒後，裸露在微粒表面的聚乙二醇基團會與水親和，降低表面張力，可(kě)防止加工(gōng)過程中漂浮于水相(xiàng)表面而分(fēn)散不均。植入人(rén)體(tǐ)後親水性增加，有利于細胞粘附增殖，使微粒不易遷移或聚

集，降低炎症反應級别和發生(shēng)幾率。

4.3 可(kě)吸收疝修補産品

傳統的小孔徑補片因補片較堅硬，術後腹壁的順應性受限，增加病人(rén)異物感。因此可(kě)吸收補片和部分(fēn)吸收的複合補片成爲研究趨勢。

4.3.1可(kě)吸收補片

這類補片主要是PGA和PLGA網片，3個月左右可(kě)被完全吸收。臨床上最早報道用于修補受傷的脾和腎。此類材料不能單獨作爲腹部疝的永久性修補材料，可(kě)作爲腹膜缺損修補材料和有污染創面的腹部切口疝缺損的暫時性修補材料，可(kě)以在不引起并發症的情況下臨時恢複腹壁連續性，幫助患者度過疾病危險期，再用不可(kě)吸收的補片進行二期修補。目前已上市産品有：Dexon補片（PGA）和Vicryl補片(PLGA）。

4.3.2 可(kě)吸收複合補片

這類材料的設計(jì)是以聚丙烯網爲骨架，然後在其網狀結構的表面通過編織或化學結合的方法添加可(kě)吸收的生(shēng)物材料。

其目的是減少異物（聚丙烯）的用量，提高補片的柔軟度和重量。補片上的可(kě)吸收材料一般在體(tǐ)内2周内開始降解，随後補片的骨架網被間皮層覆蓋。目前國(guó)際市場應用的可(kě)吸收材料複合型補片主要有以下幾種：

1）Parietex（SOFRADIM PRODUCTION）補片：由多股聚酯纖維與純化的氧化膠原蛋白(bái)I組成，以可(kě)吸收、防粘連聚乙二醇和甘油覆蓋。

2）Proceed Surgical mesh（Ethicon,Inc）補片：具有4層結構，有聚丙烯網片嵌入到兩層可(kě)吸收的聚對二氧環己酮(PDS)，下方再加一層可(kě)吸收的氧化再生(shēng)纖維素膜。該補片在植入後14天内開始裂解，6個月左右完全吸收。

3）Sepramesh IP（Genzyme Biosurgery）由兩層結構組成，一層是大(dà)孔徑的聚丙烯，另一層是PGA，在PGA表面覆蓋含有透明質酸鈉、羟甲基纖維素和聚乙二醇的水凝膠。該補片可(kě)吸收聚合物層的可(kě)吸收成分(fēn)在48小時後變成膠樣物，但(dàn)仍然在補片上存留約7天，在28天後完全吸收。

新的可(kě)吸收修補材料發展方向是需要同時具有輕量型補片的大(dà)孔徑結構，又具有良好的生(shēng)物相(xiàng)容性、可(kě)吸收性和力學性能可(kě)控性。

4.4 可(kě)吸收結紮夾

最早用于外科(kē)臨床結紮的爲可(kě)吸收性縫線，繼之出現了縫合釘、結紮夾等。可(kě)吸收性的結紮夾的應用較傳統的金屬夾顯示了較大(dà)的優越性并得(de)到了充分(fēn)的肯定。

目前已上市的國(guó)外産品主要有強生(shēng)公司的可(kě)吸收生(shēng)物夾，是由聚對二氧環己銅（PPDO）制成的V型夾，完全降解時間約爲180天；泰科(kē)公司的Lapro-ClipTM可(kě)吸收結紮夾，是雙層結構，内層爲PGA和三亞甲基碳酸酯的共聚物，降解時間約爲90天，外層材料爲聚甘醇酸，降解時間約爲180天。國(guó)内目前隻有一家上市的産品，雙層結構，内層爲PPDO，外層爲聚甘醇酸，降解時間約爲180天。

可(kě)吸收止血結紮夾是未來(lái)這類産品的趨勢，也是目前的研究熱(rè)點及研發方向。目前急需解決的是産品的原料制備問題及産品結構的優化。

4.5 骨科(kē)植入物

在骨科(kē)領域，由于嚴重創傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因所緻的骨缺損十分(fēn)常見。在許多情形下，人(rén)體(tǐ)骨并不能實現自(zì)身(shēn)修複，例如(rú)骨組織壞死、骨關節創傷，人(rén)工(gōng)骨替代材料修複骨缺損成爲醫學重點。人(rén)工(gōng)合成的聚合物可(kě)以準确地控制其分(fēn)子量、降解時間以及其它性能，但(dàn)卻沒有天然材料所包含的許多生(shēng)物信息（如(rú)某些特定的氨基酸序列），使其不能與細胞發揮理(lǐ)想的相(xiàng)互作用。

目前已上市的聚乳酸類骨科(kē)植入物主要有芬蘭Bioretec公司的可(kě)吸收骨接合植入物，是由聚（L乳酸-羟基乙酸）制成，用于骨折固定、骨移植等；芬蘭Inion公司的可(kě)吸收骨内固定系統，

由聚（L乳酸-DL乳酸），聚（L-乳酸，三亞甲基碳酸酯）制成，包括骨闆、螺釘和接骨棒等；美國(guó)Biomet Microfixation公司的可(kě)吸收骨内固定體(tǐ)，用于中面部或顱面部骨骼重塑；美國(guó)Codman & Shurtleff公司的可(kě)吸收固定系統Craniosorb，由PDLA，PCL，聚對二氧環己酮PPDO，PLLA制成，用于顱面骨的重建及固定。

随着組織工(gōng)程學的發展，人(rén)們對人(rén)工(gōng)骨的研發方向主要有：

1）生(shēng)物活性物質的來(lái)源及其快(kuài)速穩定的體(tǐ)外培養增殖。

2）基質材料的生(shēng)物力學強度，降解率及其與生(shēng)物活性物質的親和力。

3）将控釋系統引入基質材料，使基質材料負載的生(shēng)長因子持續釋放(fàng)，利于細胞的生(shēng)長和分(fēn)化，發揮其最佳的成骨能力。

4.6 神經導管

針對外周神經缺損，使用可(kě)吸收人(rén)工(gōng)神經導管進行橋接，可(kě)避免自(zì)體(tǐ)神經移植。另外，導管可(kě)以起到保護作用，預防神經瘤形成和纖維組織内生(shēng)。用于人(rén)工(gōng)神經導管的材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、殼聚糖等。

Synovis Micro Companies Alliance, Inc生(shēng)産的可(kě)吸收神經套接管GEM Neurotube，于1999年(nián)被美國(guó)FDA批準上市并運用于臨床，是由PGA制成的網狀管，管壁呈波紋狀。該産品通過水解過程可(kě)在3-6個月内被人(rén)體(tǐ)吸收，用于修複指神經缺損和恢複感覺功能神經的缺損。

Polyganics BV公司生(shēng)産的 NEUROLAC. Nerve guide，2003年(nián)獲得(de)美國(guó)FDA批準，2004年(nián)獲得(de)歐盟CE認證，是由PDLLA- PCL共聚物制成的導管。用于缺損2cm内外周神經的重建。

神經導管的進一步研發方向是促進神經細胞的再生(shēng)，解決神經缺損較大(dà)的情況下的修複問題。加入生(shēng)長因子，如(rú)何保持活性、使其可(kě)以在一定時間内緩慢(màn)釋放(fàng)是其中的難點；另外，如(rú)何把材料成型爲最适合的形狀且具有緻密光滑的内表面、多空半透的管壁，也将是研究的重點。

4.7 尿失禁填充物

Salix制藥公司生(shēng)産的Deflux，主要成分(fēn)是以透明質酸爲載體(tǐ)的右旋糖苷微球體(tǐ)，球體(tǐ)直徑爲80μm~200μm，可(kě)在内鏡下在輸尿管膀胱交界進行注射治療壓力性尿失禁。該産品于2014年(nián)獲得(de)FDA的批準用于治療壓力性尿失禁。透明質酸降解後，糖苷微球體(tǐ)停留在原位3~4年(nián)或更長時間。對于治療壓力性尿失禁，臨床證明85%的病人(rén)得(de)到治愈或顯著改善。