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薦讀(dú) | 納米微球負載抗生(shēng)素/羟基磷灰石複合支架的緩釋性能及治療感染性骨缺損的研究 2023年(nián)05月15日(rì)

感染性骨缺損在臨床上非常常見，其緻病菌主要爲金黃(huáng)色葡萄球菌[1]。交通事(shì)故和爆炸傷的增多使其發病率逐漸上升[2]。長期靜(jìng)脈應用抗生(shēng)素治療感染性骨缺損可(kě)導緻身(shēn)體(tǐ)毒性。載抗生(shēng)素的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）已被廣泛用于治療骨感染性疾病[3]。PMMA的優點是可(kě)在局部獲得(de)較高的藥物濃度，避免了靜(jìng)脈用藥的副作用；其主要缺點是不可(kě)降解、不能釋放(fàng)全部藥物[4]。基于目前研究現狀，研發一種具有良好生(shēng)物相(xiàng)容性、藥物緩釋性能、可(kě)控吸收、良好生(shēng)物力學性能的骨修複材料對治療感染性骨缺損具有重要意義。

納米羟基磷灰石（nano-hydroxyapatite，n-HA）的結構與人(rén)體(tǐ)骨組織相(xiàng)似[5]，其具有良好的生(shēng)物活性和相(xiàng)容性，n-HA被認爲是最有前途的骨修複材料之一[6]。n-HA負載萬古黴素複合材料已成功用于治療感染性骨缺損[7]。聚氨酯（polyurethane，PU）是一種可(kě)生(shēng)物降解的材料，已被廣泛用于骨組織工(gōng)程[8]。納米羟基磷灰石/聚氨酯（n-HA/PU）多孔骨修複支架材料具有優良的生(shēng)物相(xiàng)容性和成骨作用。介孔二氧化矽納米粒子（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）由Kresge等[9]首次發現，具有大(dà)孔體(tǐ)積、可(kě)控孔徑、高比表面積等特點，已被廣泛應用于生(shēng)物納米技術和納米醫學領域[10]。許多藥物和生(shēng)物分(fēn)子，如(rú)DNA或siRNA封裝在MSNs中用于治療癌症[11]。左氧氟沙星是一種從(cóng)氧氟沙星中分(fēn)離(lí)出來(lái)的Ⅲ類氟喹諾酮類抗生(shēng)素。其抗菌性能是氧氟沙星的2倍，具有低分(fēn)子量，通過靜(jìng)電吸引易于與MSNs結合。本研究以多孔n-HA/PU複合支架作爲載體(tǐ)，将含有抗生(shēng)素的MSNs分(fēn)布于其多孔表面，合成了一種新型介孔矽納米微球載藥控釋抗菌骨修複材料，并評價該新型複合支架材料的體(tǐ)外緩釋性能及其治療感染性骨缺損的療效。


1  材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物

24隻新西蘭兔由菏澤醫學專科(kē)學校(xiào)動物實驗中心提供，其中雌性12隻，雄性12隻，體(tǐ)重在2 ～ 4 kg之間，單籠飼養。動物生(shēng)産許可(kě)證号：[SCXK（魯）-2018-0006]，動物使用許可(kě)證号：[SYXK（魯）-2019-0019]。本實驗研究經菏澤醫學專科(kē)學校(xiào)附屬醫院倫理(lǐ)委員會審核并通過（2021-016），并嚴格遵守“3R”原則。

1.1.2 主要藥物、試劑與儀器

蓖麻油、甘油、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、原矽酸四乙酯（TEOS）（中國(guó)阿拉丁有限公司）；1,4-丁二醇（BDO）和辛酸亞錫（中國(guó)成都(dōu)科(kē)龍有限公司）；左氧氟沙星、甲醛溶液、乙酸乙酯（中國(guó)國(guó)藥集團化學試劑有限公司）；聚甲基丙烯酸甲酯粉末（Palacos R+G，德國(guó)Heraeus Medical GmbH公司）。高效液相(xiàng)色譜儀（LC-2010AHT，日(rì)本島津公司）；超聲波清洗器（KQ2200B，昆山(shān)市超聲儀器有限公司）；高速離(lí)心機（D-37520，美國(guó)Sigma公司）；循環恒溫水浴鍋（TB-85，日(rì)本島津公司）；組織勻漿機（T10 basic S25，德國(guó)IKA公司）；Micro CT掃描儀（μCT40，瑞士Scanco醫療）；Scanco醫療系統（SC5073，μCTv6.1版，瑞士Scanco醫療）；硬組織切磨系統（E300CP，德國(guó)EXAKT公司）。


1.2 實驗方法
1.2.1 介孔矽微球/羟基磷灰石複合支架材料的合成
介孔二氧化矽納米粒子的合成是采用Kim等[12]報道的方法。将含有Fe3O4的油酸懸浮液放(fàng)入含有十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）的水溶液（10 mL）中，轉移到水相(xiàng)中形成透明分(fēn)散體(tǐ)。将分(fēn)散體(tǐ)和NaOH（2 mL）加入水中，然後在70℃下加熱(rè)10 min。乙酸乙酯（2 mL）和矽酸四乙酯（TEOS）（0.5 mL）在70℃下緩慢(màn)加入溶液。當溶液的pH降低CTAB和Fe3O4均分(fēn)離(lí)爲納米晶體(tǐ)。精确稱量5 mg左氧氟沙星粉末，将其加入5 mL的水溶液中，超聲處理(lǐ)2 min。将其分(fēn)成5份含有左氧氟沙星的1 mL水溶液，将二氧化矽納米顆粒加入其中，将混合物在25℃下振搖2 h。根據筆者的前期研究方法合成納米羟基磷灰石[13]，将尺寸爲10 mm×6 mm×6 mm的n-HA/PU浸泡到Lev@MSNs懸液30 min，在40℃真空幹燥器中幹燥。Lev/MSNs固化在n-HA/PU多孔支架材料表面。使用掃描電子顯微鏡觀察複合支架的表面和納米微球的形态。
1.2.2 載抗生(shēng)素骨水泥的制備
稱量5 mg左氧氟沙星粉末，稱量0.38 g PMMA粉末。左氧氟沙星粉末均勻地與PMMA粉末充分(fēn)攪拌混合。将該混合粉末與含有甲基丙烯酸甲酯的0.19 mL液體(tǐ)混合。然後混合小心攪拌30 s。随後将混合物分(fēn)裝放(fàng)入5個模具材料（10 mm×6 mm×6 mm）中。10 min後去(qù)除模具可(kě)得(de)載有1 mg左氧氟沙星的聚甲基丙烯酸甲酯材料（1 mg Lev/PMMA）。所有材料均使用γ-60（15 KJY）輻照(zhào)滅菌。
1.2.3 體(tǐ)外緩釋性能
分(fēn)别将1 mg Lev/n-HA/PU組和1 mg Lev/PMMA組各3個樣品浸入含有1 mL無菌磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）的試管中，并在37℃下持續搖動。在1、2、3、4、5、6 d，1、2、3周的不同時間點。取出樣品，浸入裝有1 mL新PBS的試管中。使用高效液相(xiàng)色譜（HPLC）方法檢查每個PBS溶液中的抗生(shēng)素濃度。
1.2.4 兔胫骨感染性骨缺損模型的建立
使用Norden法[14]制造兔胫骨感染性骨缺損模型。麻醉後将兔子固定在支架上。使用碘伏溶液消毒右側胫骨的手術部位。做一個與胫骨平行長2 cm的縱向切口。在髓腔中鑽了1個直徑爲3 mm的孔。0.1 mL魚肝油酸鈉注入髓腔。5 min後将0.1 mL含有3×107 CFU/mL濃度的金黃(huáng)色葡萄球菌液體(tǐ)注入胫骨髓腔。骨蠟封孔，防止細菌洩漏。

1.2.5 植入材料

采用Rissing法[15]進行大(dà)體(tǐ)病理(lǐ)學評估，包括局部皮膚有無紅(hóng)腫、流膿、窦道形成等指标。采用Smeltzer法[16]進行病理(lǐ)學評估，包括炎症反應、死骨形成等指标。采用Norden法[17]進行放(fàng)射學評估。注入細菌4周後，所有兔均成功建立感染性骨缺損模型。所有動物均進行清創（10 mm×6 mm）并随機分(fēn)爲4組。a組（n=6）中的動物僅接受單純清創作爲空白(bái)對照(zhào)，爲單純清創組；b組（n=6）中的動物植入1 mg Lev/PMMA，爲1 mg Lev/PMMA組；c組（n=6）中的動物植入n-HA/PU作爲陰性對照(zhào)，爲n-HA/PU組；d組（n=6）中的動物植入1 mg Lev/n-HA/PU，爲1 mg Lev/n-HA/PU組。在植入材料後6周和12周，進行了一般情況觀察、X射線成像、Micro-CT評估和組織病理(lǐ)學評估。手術操作過程如(rú)圖1所示。

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圖1  植入材料的過程：A. 暴露胫骨，選定清創區域與大(dà)小（10 mm×6 mm）；B. 徹底清創并開窗(chuāng)；C. 植入複合支架材料；D. 逐層縫合


1.2.6 Micro-CT掃描
将每組的3隻兔子安樂死後，取出胫骨，将胫骨切成小塊并去(qù)除周圍的軟組織。使用Micro CT掃描儀掃描樣本。Scanco成像系統用于重建材料的3D圖像。最接近材料的區域（尺寸：200×80）被選爲感興趣區域，以檢測新骨形成，選定區域不包含皮質骨。選取每個樣本的100張CT圖像用于分(fēn)析，每個樣品使用相(xiàng)同大(dà)小的區域。評估指标：骨體(tǐ)積與總體(tǐ)積比（BV/TV）、骨小梁厚度（Tb. Th）和新生(shēng)骨小梁數量（Tb. N）。
1.2.7 放(fàng)射學和大(dà)體(tǐ)病理(lǐ)學觀察
觀察兔胫骨大(dà)體(tǐ)病理(lǐ)學，皮膚有無破損，有無窦道形成、膿液流出。使用3%戊巴比妥（1.0 mL/kg）靜(jìng)脈注射麻醉兔子，然後将兔子固定在支架上。分(fēn)别在植入材料後6周、12周兩個時間點進行X射線成像。儀器參數爲250 mA、44 kVp，曝光時間爲2.8 mAs。
1.2.8 組織學評價
用Micro CT掃描胫骨後，将胫骨浸泡在4%多聚甲醛中用于組織學檢查。用流水沖洗胫骨1 h。每個胫骨分(fēn)别用60%、70%、80%、90%、100%乙醇脫水2 d。将未脫鈣的胫骨嵌入甲基丙烯酸甲酯中7 d。每個樣品使用硬組織切磨系統在200 μm處的縱軸切割。将硬組織切片抛光至30 μm用于Van Gieson染色（VG），觀察新骨形成。

1.3    統計(jì)學方法
運用SPSS 19.0軟件進行統計(jì)學分(fēn)析。計(jì)量資料采用均數±标準差表示，各組間比較采用單因素方差分(fēn)析，各組間差異使用最小顯著差異法（least significant difference，LSD法）進行分(fēn)析。P＜0.05爲差異具有統計(jì)學意義。

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2   結果
2.1    合成的材料
新合成的空白(bái)n-HA/PU多孔支架材料具有大(dà)量孔隙，孔隙大(dà)小均勻（見圖2A），材料尺寸爲10 mm×6 mm×6 mm。載抗生(shēng)素後的複合支架材料如(rú)圖2B所示，載抗生(shēng)素的PMMA作爲對照(zhào)（見圖2C）。分(fēn)别經SEM掃描可(kě)見n-HA/PU具有多孔結構（見圖2D），1 mg Lev/n-HA/PU材料的孔隙表面有大(dà)量的介孔氧化矽顆粒（見圖2E），複合支架的平均孔隙率爲（54.46±5.68）%。左氧氟沙星通過靜(jìng)電作用吸附于MSNs（見圖2F）。

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圖2  新合成的多孔複合支架材料：A. 空白(bái)n-HA/PU支架材料；B. 載抗生(shēng)素後的n-HA/PU材料；C. 載抗生(shēng)素的PMMA；D. 空白(bái)n-HA/PU的掃描電鏡圖；E. 1 mg Lev/n-HA/PU材料的掃描電鏡圖；F. 左氧氟沙星與MSNs結合的模式圖；G. 左氧氟沙星的分(fēn)子結構


2.2    支架材料的體(tǐ)外緩釋試驗
兩組材料的累積抗生(shēng)素釋放(fàng)曲線如(rú)圖3所示。第1 d，1 mg Lev/n-HA/PU組和1 mg Lev/PMMA組均表現爲爆發性抗生(shēng)素釋放(fàng)，1 mg Lev/PMMA組的抗生(shēng)素釋放(fàng)量（58.23 μg/mL）高于對照(zhào)組1 mg Lev/n-HA/PU組（47.14 μg/mL）。第2 d，1 mg Lev/PMMA組（7.366 μg/mL）的抗生(shēng)素釋放(fàng)量與1 mg Lev/n-HA/PU組（7.31 μg/mL）相(xiàng)似。在第3 ～ 7 d，1 mg Lev/n-HA/PU組的抗生(shēng)素釋放(fàng)量均高于1 mg Lev/PMMA組。1 mg Lev/n-HA/PU組比1 mg Lev/PMMA組釋放(fàng)的抗生(shēng)素更多，緩釋性能表現更好。

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圖3  支架材料的體(tǐ)外緩釋試驗：A. 1 mg Lev/n-HA/PU組的體(tǐ)外緩釋；B. 1 mg Lev/PMMA組的體(tǐ)外緩釋

2.3    放(fàng)射學評價
在植入後6、12周時，單純清創組可(kě)見感染引起的明顯骨質破壞和死骨形成（見圖4）。單純清創組在植入後12周時的骨缺損面積較植入後6周時變大(dà)。植入後12周時1 mg Lev/n-HA/PU組未見炎症反應，無骨破壞和明顯骨缺損。在1 mg Lev/PMMA組中觀察到不降解的骨水泥材料。

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圖4  植入後的放(fàng)射學評價：A. 單純清創組；B. 1 mg Lev/PMMA組；C. n-HA/PU組；D. 1 mg Lev/n-HA/PU組

2.4    胫骨的3D重建圖

在植入後6周時，單純清創組可(kě)見骨破壞和骨缺損。n-HA/PU組和1 mg Lev/n-HA/PU組的複合支架保持完整沒有降解。在n-HA/PU組和1 mg Lev/PMMA組中，可(kě)見支架材料周圍少量的新骨形成。在1 mg Lev/n-HA/PU組的支架周圍觀察到新的骨小梁形成。在植入後12周的時間點，單純清創組表現爲胫骨局部骨缺損，無明顯新生(shēng)骨。在1 mg Lev/n-HA/PU組中，新生(shēng)的骨小梁緊密地附着在複合支架上，幾乎填滿了整個骨髓腔。然而在n-HA/PU組和1 mg Lev/PMMA組中隻能觀察到很少的新生(shēng)骨小梁。各組植入後的3D重建如(rú)圖5所示。


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圖5  胫骨及複合支架材料的3D重建：A. 單純清創組；B. 1 mg Lev/PMMA組；C. n-HA/PU組；D. 1 mg Lev/n-HA/PU組

2.5    新生(shēng)骨小梁

在植入後6周時，1 mg Lev/n-HA/PU組的新骨生(shēng)成量（BV/TV）均與其餘三組有統計(jì)學差異（P＜0.05）。在植入後12周時，1 mg Lev/n-HA/PU組的新骨生(shēng)成量（BV/TV）均高于其餘三組（P＜0.05，見圖6）。同時，n-HA/PU組與1 mg Lev/PMMA組的新骨生(shēng)成均高于單純清創組（P＜0.05）。在植入後6周時，各組之間新生(shēng)骨小梁的數量比較，差異無統計(jì)學意義（P＞0.05）。在植入後12周時，n-HA/PU組與1 mg Lev/PMMA組的新生(shēng)骨小梁的數量均高于單純清創組（P＜0.05）。在植入後12周時，1 mg Lev/n-HA/PU組的新生(shēng)骨小梁的厚度均與其餘三組差異有統計(jì)學意義（P＜0.05）。


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圖6  Micro CT評估新骨生(shēng)成量：A. 各組新骨生(shēng)成量（BV/TV）；B. 各組新生(shēng)骨小梁數量（Tb. Th）；C. 各組新生(shēng)骨小梁厚度（Tb. N）
注：a組爲單純清創組；b組爲1 mg Lev/PMMA組；c組爲n-HA/PU組；d組爲1 mg Lev/n-HA/PU組。


2.6    VG染色

在植入後12周時由于炎症反應導緻骨破壞，單純清創組骨質較稀疏（見圖7A）。在1 mg Lev/PMMA組材料表面，可(kě)見明顯界限，有新生(shēng)骨小梁遷延生(shēng)長（見圖7B）。在n-HA/PU組、1 mg Lev/n-HA/PU組材料的内部，新生(shēng)骨小梁沿孔隙生(shēng)長。其中1 mg Lev/n-HA/PU組材料與骨小梁相(xiàng)互纏繞，結合緊密（見圖7）。



圖7  VG染色：A. 單純清創組骨質較稀疏；B. 1 mg Lev/PMMA組可(kě)見明顯的材料與骨界線：C. n-HA/PU組表面可(kě)見新生(shēng)骨小梁沿孔隙生(shēng)長；D. 1 mg Lev/n-HA/PU組支架表面與骨小梁相(xiàng)互纏繞、結合緊密



3  討(tǎo)論

感染性骨缺損的治療需徹底清除死骨和感染的軟組織，同時靜(jìng)脈應用抗生(shēng)素4 ～ 6周[18]。其主要缺陷是局部的抗生(shēng)素濃度達不到最小抗菌濃度，同時長期靜(jìng)脈應用抗生(shēng)素會對身(shēn)體(tǐ)産生(shēng)毒性，給患者帶來(lái)巨大(dà)的經濟負擔，對外科(kē)醫生(shēng)來(lái)講是一個巨大(dà)的挑戰。因此，局部應用抗生(shēng)素治療感染性骨缺損成爲了骨科(kē)學者研究的熱(rè)點。

骨修複材料負載抗生(shēng)素作爲藥物緩釋系統可(kě)以維持抗菌劑的局部濃度。Charnley等[19]最早将PMMA骨水泥應用于骨科(kē)手術。負載抗生(shēng)素的PMMA骨水泥材料被廣泛用于治療骨感染性疾病[20]。然而PMMA鏈珠的缺點是不能持續釋放(fàng)抗生(shēng)素，且隻能釋放(fàng)小部分(fēn)抗生(shēng)素，其不可(kě)降解，需二次手術取出[21]。骨水泥凝固産生(shēng)的熱(rè)量影(yǐng)響抗生(shēng)素的抗菌活性。因此，臨床上需要一種具有可(kě)降解、生(shēng)物相(xiàng)容性好、良好的骨傳導性、具有藥物緩釋性能的新型骨修複材料。
納米羟基磷灰石（n-HA）是人(rén)體(tǐ)骨骼的主要無機成分(fēn)[22]。由于其具有生(shēng)物相(xiàng)容性好、無毒、良好骨傳導性的特點，可(kě)以作爲抗生(shēng)素、金屬離(lí)子、生(shēng)物活性因子的載體(tǐ)用于治療骨科(kē)疾病[23]，它在骨組織工(gōng)程領域被廣泛用于骨替代材料[24]。PU是由異氰酸酯形成的硬鏈段和聚醚形成的軟鏈段組成的嵌段共聚物。因其良好的柔韌性、生(shēng)物降解性和細胞相(xiàng)容性而引起廣泛關注[24]。由于PU在共聚過程中具有自(zì)發泡的特點，有助于制作多孔支架複合生(shēng)物材料。n-HA與PU的組合彌補了PU生(shēng)物強度差的缺點[25]。Jackson等[26]設計(jì)了幾種比例的PU和n-HA複合材料，其發現80/20比例的PU/n-HA複合物可(kě)爲細胞黏附、增殖和體(tǐ)外成骨分(fēn)化提供最佳環境。本研究中将PU與n-HA采用發泡法合成複合支架材料，通過SEM掃描可(kě)見支架材料具有多孔結構，均勻分(fēn)布的多孔增加了複合材料的體(tǐ)表面積，有助于MSNs在其表面的均勻分(fēn)布。
Zhang等[27]報道了一種具有體(tǐ)積大(dà)、孔徑可(kě)控、結構可(kě)調等特點的MSNs。MSNs在納米醫學和生(shēng)物納米技術中作爲藥物緩釋系統得(de)到了廣泛的研究。Poostforooshan等[28]将阿莫西林成功負載于MSNs，并表現出了良好的生(shēng)物相(xiàng)容性及體(tǐ)外抗菌性能，同時也評價了以MSNs作爲載體(tǐ)治療胰腺癌的療效。Zhou等[29]将萬古黴素負載于MSNs用于治療感染性骨缺損，負載萬古黴素的MSNs表現出良好的緩釋性能、生(shēng)物相(xiàng)容性，促進了骨缺損的修複。
金黃(huáng)色葡萄球菌是導緻感染性骨缺損的常見緻病菌，本實驗選擇左氧氟沙星的依據是其爲第三代喹諾酮類藥物，其抗菌性能是氧氟沙星的2倍，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均表現出良好的抗菌能力[30]，且其分(fēn)子量小，易與納米微球結合。本研究将左氧氟沙星吸附于MSNs後，将其與n-HA/PU複合。首先評價了新型複合支架材料的體(tǐ)外緩釋性能，體(tǐ)外緩釋試驗表明，1 mg Lev/n-HA/PU組與1 mg Lev/PMMA組分(fēn)别在第一天釋放(fàng)量最多，在之後的時間點1 mg Lev/n-HA/PU組較對照(zhào)組表現出來(lái)更好的藥物緩釋曲線，證實了MSNs負載抗生(shēng)素後具有良好的緩釋性能。筆者通過建立動物模型評價複合支架材料的療效。在建立兔胫骨感染性骨缺損動物模型之前，筆者首先開展了預實驗，選用了最常見的緻病菌——金黃(huáng)色葡萄球菌（ATCC25923）。将菌液分(fēn)成3×106、3×107、3×108、3×109 CFU/mL 4個濃度梯度，在胫骨局部注入菌液後，評價皮膚有無紅(hóng)腫、窦道形成、膿液流出、放(fàng)射學炎症性骨破壞等多個指标，選擇3×107 CFU/mL作爲最佳建模濃度。選擇适宜濃度的菌液和運用經典的Norden建模方法是建模成功率高的原因。
Padrão等[31]将萬古黴素負載于n-HA/膠原蛋白(bái)生(shēng)物複合材料，其藥物緩釋可(kě)持續19 d，可(kě)有效治療感染性骨缺損。本研究合成的新型複合支架材料可(kě)在體(tǐ)外緩慢(màn)釋放(fàng)3周。其在植入體(tǐ)内後局部持續緩慢(màn)釋放(fàng)左氧氟沙星控制了炎症反應。大(dà)體(tǐ)病理(lǐ)學結果顯示空白(bái)清創組炎症反應明顯、窦道形成。而1 mg Lev/n-HA/PU組局部無明顯炎症反應。1 mg Lev/n-HA/PU組的新生(shēng)骨小梁量均與其餘3組比較，差異有統計(jì)學意義。3D圖顯示新型複合支架材料周圍有大(dà)量新生(shēng)骨小梁生(shēng)成。這些結果表明，炎症反應的消除和複合材料的骨誘導可(kě)以爲新骨的生(shēng)長提供合适的環境。由于此研究動物模型數量有限，僅選取了植入後6周和12周的兩個時間點，未評價材料植入後抗生(shēng)素在局部組織中的緩釋性能，新型複合支架材料在體(tǐ)内的局部緩釋性能需要進一步評價。

本研究中，筆者将負載左氧氟沙星的MSNs與n-HA/PU相(xiàng)結合，合成了一種新型複合支架材料，用于治療感染性骨缺損。體(tǐ)外實驗證實了其具有良好的藥物緩釋性能。将其植入動物體(tǐ)内12周後，新型複合支架材料具有良好生(shēng)物相(xiàng)容性、抗感染能力、骨誘導能力，以期爲感染性骨缺損的治療提供新的解決方案。


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